佑民寺始建于南朝，至今有1400年的历史了。佑民寺最早叫大佛寺，梁代的时候，豫章王（豫章就是古代南昌的别称）的老师葛鲟家里有一口井，里面住了蛟龙。豫章王特意造了一尊大佛像来镇住蛟龙。后来，葛鲟把这所房子捐出来建寺庙，因为供奉了镇龙的大佛像，所以就叫大佛寺了。唐朝时，大佛寺改名为“开元寺”。
禅宗八祖马祖道一担任佑民寺住持十五年，开创了洪州宗，784年，新罗（也就是现在的韩国）的僧人无寂来开元寺参拜当时的住持马祖的弟子西唐智藏禅师，深得西唐智藏的赏识，将法号改成道义，并传授禅门心法。智藏禅师的新罗弟子除了道义外，还有洪陟、惠哲禅师等，回韩国开创了实相山派、桐裹山派。九世纪初，禅宗在韩国形成“禅门九山”，其中有七山与马祖道一的洪州宗有关。
进入隋唐之际，大佛寺香火很盛。到唐开元年间（713-741），大佛寺奉敕改称“开元寺”。此时寺中香火不减当年，梵音久播，声名远传，不仅誉称中华，而且远至海外。据《中朝佛教文化交流史》等记载，开元年间之初，新罗（今韩国）僧人金大悲。住于洪州开元寺（即今南昌佑民寺）。唐大历年间（766—799），洪州一度改名钟陵。大历八年（773），有中国禅宗八祖之尊的释道一移锡人住钟陵开元寺，在此弘法长达15年之久。
释道一（709—788），俗姓马，汉州什邡（今四川什邡县）人。幼年出家于邑内罗汉寺，20岁于渝州（州治在今重庆）圆律师座下受具足戒后，游学至南岳衡山（今属湖南省），得释怀让以“磨砖不能成镜，坐禅岂能成佛”之开示，言下顿悟。而后，随侍释怀让9载，得授心印。数年后，释道一前往福建，开法于建阳佛迹岭（今属福建省），广弘南宗顿悟宗风。唐天宝三年（744）前后，释道一率众迁锡江西。到大历八年（773），释道一率众移住钟陵开元寺。
佑民寺殿堂雄伟，前殿有众多佛像和千佛缸，缸外装饰九十余个佛像，神态各异，古朴端庄。在缸上饰佛像众多，国内罕见。后殿有巨型铜佛像，佛像庄肃穆，较为珍贵。佑民寺右侧，一座四层角形的钟楼挺然护在佑民寺旁。钟楼内悬有大铜钟一口，为十世纪南唐时铸，重五千多公斤，高二点三米，周长四点七米。钟楼为一九二九年用花岗石修筑的。
传说朱元璋曾微服佑民寺，寺僧再三追问其姓名，朱元璋大为恼火，便题诗一首于殿壁上，曰：“余尽江西数万兵，腰间宝剑摁留腥。野僧不识山河主，只管叨叨问姓名。”题罢便掷笔而去，并说要严惩寺僧。寺僧甚惧，正好一云游僧夜宿于此，其将壁上的原诗抹掉，另题一首，曰：“御笔题诗不敢留，留时惟恐鬼神愁；好将江水频频洗，犹有毫光射斗牛。”而后当朱元璋准备问罪之时，阅过新诗后便不再追究了，并赞“寺内大有人在”。
嘉庆年间，在后殿铸铜接引佛一尊，高1.6丈，重3万6千斤。民国年间，南昌民谚“江西穷是穷，还有三万六千铜”即指此。
民国之初，北洋军阀即强占佑清寺为营房。此后，国民党军队竟将寺宇殿堂作为军火库，划为禁区，僧人全被驱出，香火中断。而且，驻在寺中军队多次在寺内造成火药爆炸，殿堂寺宇遭到严重破坏。1927年“八一起义”战斗中，起义军攻打了国民党军队弹药库——南昌佑清寺。1929年，南昌居士姚国美、曾非欤等和南海行宫住持恒定和尚共同发起修复佑清寺。
姚国美带头捐出诊金数万元，并联络众同参募集净资，重修大雄宝殿，改建山门，复建念佛堂，重塑佛像。姚国美主持在山门右侧房开设中医诊所，施医舍药，以药金所得，供寺中香火油金。山门左侧房辟为佛经流通处。在寺西侧兴建花岗岩结构四层四角形钟楼一座（址在今环湖路四号），移原普贤寺铜钟于其上。修复竣工之后，姚国美等共议将寺名改为“佑民寺”。
接着姚国美等又联络同参于佑民寺念佛堂成立南昌居士林（又名“觉集念佛林”）。在此前后，释慈舟、释印光和居士梅光羲等相继到佑民寺讲经说法。西藏诺那呼图克图及其弟子贡噶上师也先后在佑民寺启坛，灌顶传道。
1966年6月，“文化大革命”开始后，佑民寺惨遭破坏，殿堂建筑及诸殿佛、菩萨像和法器等毁坏殆尽，僧人被驱出山门，3万斤大铜佛像遭锯毁，除头部外，悉被熔化。寺宇院落全遭其他单位与个人占有。
“文化大革命”结束后，1986年中共南昌市委和市人民政府作出修复佑民寺决定，拨出专款将寺内占用单位与住户迁出。次年春，钟楼和药师佛殿修复告竣。4月，省佛协常务理事释戒全应请入住，出任住持。寺内中断20多年的香火得以复燃。接着，省佛协副秘书长兼常务理事释达定应请为监院。得海内外四众弟子相助，特别是香港宝莲寺方丈释圣一多次捐款，佑民寺修复工程进展很快。1991年元月2日（农历11月2日），佑民寺隆重举行大钟大鼓开响仪式，中断20余年的钟鼓得以复响。
